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奧拉帕尼Lynparza是首批開(kāi)發(fā)靶向DNA修復酶的藥物
 奧拉帕尼Lynparza是首批開(kāi)發(fā)靶向DNA修復酶的藥物

來(lái)源-香港華特藥業(yè)

Olaparib(奧拉帕尼 商標名:Lynparza)是首批開(kāi)發(fā)靶向DNA修復酶的藥物之一。
本周,它將面臨來(lái)自美國食品和藥物管理局(FDA)顧問(wèn)專(zhuān)家組的審查,在會(huì )議上FDA將做出決定是否批準該藥在今年的晚些時(shí)候用于治療卵巢癌的一種亞型。藥物的制造商阿斯利康(AstraZeneca)制藥有限公司并非是唯一熱切等待判決結果的一方。一些認為olaparib仍然具有價(jià)值的科研人員,和少數正在開(kāi)發(fā)相似藥物的公司同樣對此抱以高度關(guān)注。盡管令人失望的研究結果使得AstraZeneca公司在2012年終止了對olaparib的臨床測試,對一項已完成的大型實(shí)驗的數據進(jìn)行重新分析的結果,再度激起了人們對于這類(lèi)被稱(chēng)作為PARP抑制劑的藥物的興趣。麻省總醫院腫瘤科醫生Michael Birrer說(shuō):“兩年半年之前,這是一種‘死去’的藥物?,F在則是:‘這里有PARP抑制劑,那里有PARP抑制劑,到處都有PARP-PARP抑制劑?!鼻лd難逢的機會(huì )Olaparib是近半個(gè)世紀研究的產(chǎn)物,研究表明PARPs可幫助修復DNA損傷。如果得不到修復,DNA雙鏈斷裂會(huì )觸發(fā)細胞死亡。抑制該酶的作用不太可能殺死健康細胞,因為健康細胞擁有多條修復斷裂DNA的信號通路。但癌細胞有時(shí)候會(huì )發(fā)生一些突變,破壞其他類(lèi)型的修復,使得它們尤其對PARP抑制敏感。


因此,以這種機制發(fā)揮作用的藥物可在靶向癌細胞的同時(shí),繞過(guò)健康細胞,避免了常規化療帶來(lái)的一些毒副作用。一些小鼠和細胞研究表明,PARP抑制劑對于攜帶特異的BRCA1或BRCA2基因變異的患者最有效,BRCA1和BRCA2基因與某些侵襲性的乳腺癌和卵巢癌有關(guān),它們編碼的蛋白質(zhì)參與了DNA修復。然而AstraZeneca在看到一些證據表明,olaparib或許可以對抗更為廣泛的卵巢癌之后,決定將其臨床實(shí)驗的招募對象不只限于攜帶BRCA突變的患者。當實(shí)驗顯示沒(méi)有跡象表明olaparib可以延長(cháng)生命之時(shí),許多研究人員認為對抗BRCA變異癌癥的利益有可能被淹沒(méi)了?!八兂闪巳绾伍_(kāi)發(fā)藥物的一個(gè)典型反面范例,”Birrer說(shuō)。大約在同一時(shí)間,由Sanofi公司開(kāi)發(fā)的一種聲稱(chēng)是PAPR抑制劑的藥物iniparib也宣告臨床實(shí)驗失敗。盡管隨后研究人員證實(shí)iniparib并非真正的PARP抑制劑,在那個(gè)時(shí)候,人們對于這類(lèi)藥物的興趣已經(jīng)減弱了。Mayo診所的卵巢癌研究人員Scott Kaufmann說(shuō):“它污染了整個(gè)領(lǐng)域?!盇straZeneca公司停止了它的PARP計劃,其他的一些大型制藥公司也賤價(jià)出售了它們的產(chǎn)品。之前許下的、關(guān)于針對卵巢癌的一種毒性較小的治療方法的承諾似乎就此消失了。Birrer說(shuō):“我們只是嘆了口氣,而患者們卻在尖叫?!倍谟鴤惗卮髮W(xué)學(xué)院癌癥研究所的腫瘤學(xué)家Jonathan Ledermann對實(shí)驗數據進(jìn)行重新分析時(shí)情況發(fā)生了改變,這次他們將焦點(diǎn)放在了攜帶BRCA1或BRCA2突變的癌癥患者身上。研究結果表明,盡管olaparib不能延長(cháng)攜帶這些突變的患者的生存期,它卻能減慢癌癥的生長(cháng)。


現在擁有新領(lǐng)導團隊的AstraZeneca公司,重啟了它的研究,宣布將對該藥展開(kāi)兩項晚期臨床實(shí)驗。這兩項實(shí)驗仍在招募患者,因此FDA顧問(wèn)主要是依據Ledermann的重分析結果來(lái)評估olaparib。Ledermann將未獲得生存利益歸因于實(shí)驗設計中的幾個(gè)因素:許多的患者仍然活著(zhù);安慰劑組的許多人要求進(jìn)入治療組,使得他們脫離了實(shí)驗去尋找能讓他們得到PARP抑制劑的途經(jīng),使得數據難于進(jìn)行分析。而FDA通常要求一種藥物要能夠改善生存才會(huì )批準其上市,因此許多人都很有興趣,想看看這一機構將如何評估這些解釋。隨著(zhù)olaparib重歸研究行列,研究人員將通過(guò)尋找最有可能受益的患者或是將其與其他研究組合,來(lái)繼續設法尋找改進(jìn)PARP抑制劑的途徑。美國的Clovis Oncology公司現正在開(kāi)發(fā)一種方法來(lái)鑒別癌癥顯示錯誤DNA修復跡象的患者,即便他們不具有BRCA1和BRCA2突變(延伸閱讀:Cell子刊新研究助力靶向性抗癌治療研發(fā) )。如果這些患者對它正在開(kāi)發(fā)的抑制劑rucaparib有反應,將有可能擴大從這類(lèi)藥物中受益的人數。


加拿大魁北克拉瓦爾大學(xué)的生物化學(xué)家從事PARPs研究已有40余年。他認為:“不僅是2年前前景慘淡,人們對于這一領(lǐng)域的興趣從來(lái)都不是很高。我認為我們還只是看到了開(kāi)始?!鄙现?,歐盟藥品監管部門(mén)對阿斯利康藥物olaparib開(kāi)放綠燈,這顯示該藥物仍可用來(lái)治療卵巢癌、前列腺癌等癌癥。倫敦癌癥研究所Johann de Bono教授上周二在一次會(huì )議上稱(chēng),該藥物在治療前列腺癌中取得了積極效果。藥物Olaparib能夠及時(shí)修復乳腺癌患者BRCA基因突變所導致的細胞損傷。此前,研究者稱(chēng)阿斯利康目前正在研究、用于治療BRCA1/2基因突變引起的乳腺癌DNA修復酶(PARP)抑制劑Olaparib(奧拉帕尼),在治療PALB2基因突變引發(fā)的乳腺癌同樣有效。盡管,阿斯利康曾認為該藥物能夠賣(mài)到每年20億美元,但藥物Olaparib坎坷的命運則會(huì )讓阿斯利康自己都會(huì )喪失信心。
藥物Olaparib是一種創(chuàng  )新的、潛在的首創(chuàng  )口服PARP抑制劑,被用來(lái)治療乳腺癌、卵巢癌以及前列腺癌。PARP基因突變引發(fā)的乳腺癌常見(jiàn)于70歲左右的女性身上,這也使得藥物Olaparib在一定程度上能夠避開(kāi)與其他乳腺癌藥物競爭。藥物Olaparib原本是英國生物技術(shù)公司KuDOS Pharmaceuticals的藥物,2005年阿斯利康將KuDOS公司收購后,阿斯利康繼續開(kāi)發(fā)這種藥物,但是隨后阿斯利康發(fā)現該藥物并未取得積極效果,以至于他們長(cháng)時(shí)間沒(méi)有再沒(méi)有進(jìn)行下一步研究,2013年,阿斯利康重啟對該藥物的研究?;蛟S它能如阿斯利康所愿,在治療乳腺癌、卵巢癌藥物市場(chǎng)中占有一席之地。

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